血腦屏障（BBB）是一種高度選擇性的半透性邊界，可將循環血液與腦和中樞神經系統（CNS）中的細胞外液分開。[1]血腦屏障由毛細血管壁的內皮細胞，包裹毛細血管的星形膠質細胞末端和嵌入毛細血管基底膜的周細胞形成。[2]該系統允許一些分子通過被動擴散通過，以及選擇性運輸對神經功能至關重要的分子，如葡萄糖，水和氨基酸。

參與神經回路內感覺和分泌整合的專門結構-周圍器官和脈絡叢-沒有血腦屏障。[3]

血腦屏障限制了病原體的通過，溶質在血液中的擴散，以及大或親水分子進入腦脊液（CSF），同時允許疏水分子（O2，CO2，激素）和小極性分子的擴散[4]。屏障細胞使用特定的轉運蛋白主動將代謝產物如葡萄糖轉運穿過屏障。[5]

血液和腦脊液腦屏障

關系

從技術上講，BBB是血液-中樞神經系統屏障的簡寫，它有兩個部分：血腦部分和血脊髓屏障部分。這兩個部分經常被同時破壞，但可能會被獨立破壞。

結構體

供應腦細胞的毛細血管網絡的一部分

星形膠質細胞1型包圍大腦中的毛細血管

草圖顯示大腦內血管的構成

血腦屏障是由CNS血管中內皮細胞之間緊密連接的選擇性引起的，這限制了溶質的通過[1]。在血液和大腦之間的界面處，內皮細胞通過這些緊密連接縫合在一起，這些連接由較小的亞基組成，通常是生物化學二聚體，它們是跨膜蛋白，如occludin，claudins，連接粘附分子（JAM）或ESAM，例如。[5]這些跨膜蛋白中的每一種都被另一種包含ZO-1和相關蛋白的蛋白質復合物錨定在內皮細胞中。[5]

血腦屏障由高密度細胞組成，這些細胞限制物質從血液中通過，遠遠超過身體其他部位毛細血管中的內皮細胞。[6]稱為星形細胞足（也稱為“膠質細胞限制因子”）的星形膠質細胞突起圍繞BBB的內皮細胞，為這些細胞提供生化支持。[7]BBB不同于非常相似的血-腦脊液屏障，它是脈絡叢的脈絡膜細胞和血-視網膜屏障的功能，可以被認為是這些屏障的整個領域的一部分。8]

人腦的幾個區域不在BBB的大腦側。這方面的一些例子包括周圍器官，第三和第四腦室的頂部，在間腦頂上的松果腺中的毛細血管和松果體。松果體分泌激素褪黑激素“直接進入體循環”，[9]因此褪黑激素不受血腦屏障的影響。[10]

發展

最初，20世紀20年代的實驗似乎（錯誤地）表明血腦屏障（BBB）在新生兒中仍然不成熟。這是由于方法學上的錯誤（滲透壓太高而脆弱的胚胎毛細血管部分受損）。后來在實驗中顯示注射液體積減少，所研究的標記物無法通過BBB。據報道，在腦內細胞外無法檢測到新生兒血漿濃度升高的白蛋白，α-1-甲胎蛋白或轉鐵蛋白等天然物質。轉運蛋白P-糖蛋白已經存在于胚胎內皮中。[11]

在乙醚麻醉的新生兔與成年兔中測量乙酰胺，安替比林，苯甲醇，丁醇，咖啡因，胞嘧啶，苯妥英，乙醇，乙二醇，海洛因，甘露醇，甲醇，苯巴比妥，丙二醇，硫脲和尿素的腦攝取表明新生兔和成年兔腦內皮細胞在脂質介導的通透性方面功能相似[12]。這些數據證實，在新生兒和成人BBB毛細血管之間沒有檢測到滲透性差異。在成年兔和新生兔之間沒有觀察到大腦攝取葡萄糖，氨基酸，有機酸，嘌呤，核苷或膽堿的差異。[12]這些實驗表明，新生兒BBB具有與成人相似的限制性質。與年幼動物不成熟屏障的建議相反，這些研究表明，復雜的，有選擇性的BBB在出生時是有效的。

功能

另見：神經免疫系統

血腦屏障有效地保護大腦免受循環病原體的侵害。因此，大腦的血源性感染是罕見的。[1]確實發生的大腦感染通常很難治療。抗體太大而無法穿過血腦屏障，只有某些抗生素才能通過。[13]在某些情況下，藥物必須直接注入腦脊液（CSF），在那里它可以通過穿過血-腦脊液屏障進入大腦。[14][15]

選擇性神經系統疾病，如肌萎縮側索硬化，癲癇，腦外傷和水腫，以及全身性疾病，如肝功能衰竭，血腦屏障可能會滲漏。[1]血腦屏障在炎癥期間變得更具滲透性，[1]允許抗生素和吞噬細胞穿過BBB。然而，這也使細菌和病毒滲入血腦屏障。[13][16]可以穿過血腦屏障的病原體的實例包括導致弓形蟲病的弓形蟲，像疏螺旋體（萊姆病）的螺旋體，在新生兒中引起腦膜炎的B組鏈球菌，[17]和引起梅毒的梅毒螺旋體。這些有害細菌中的一些通過釋放細胞毒素如肺炎球菌溶血素[18]獲得進入，這些細胞毒素對腦微血管內皮[19]和緊密連接具有直接毒性作用。

腦室周圍器官

主要文章：室旁器官

室旁器官（CVO）是位于大腦第四腦室或第三腦室附近的個體結構，其特征是毛細血管密集的床具有可滲透的內皮細胞，不像血腦屏障。[20][21]具有高滲透性毛細血管的CVO包括后區，穹窿下器官，椎板末端血管器官，中位隆起，松果腺和腦垂體的三個葉。[20][22]

感覺CVO的滲透性毛細血管（后區域，穹窿下器官，椎板的血管器官）能夠快速檢測全身血液中的循環信號，而分泌型CVO（中位隆起，松果腺，垂體葉）的毛細血管促進腦的運輸。-來自循環血液的信號。[20][21]因此，CVO可滲透毛細血管是神經內分泌功能的雙向血腦通信點。[20][22][23]

專業的滲透區

在血腦屏障“后面”的腦組織和某些CVO中“開放”血液信號的區域之間的邊界區域包含比典型的腦毛細血管更漏的專用混合毛細血管，但不像CVO毛細血管那樣具有滲透性。這些區域存在于postrema-nucleus tractus solitarii（NTS），[24]和中位隆起-下丘腦弓狀核區域的邊界。[23][25]這些區域似乎充當了涉及多種神經回路的大腦結構的快速轉運區域-如NTS和弓狀核-以快速控制神經體液整合[需要澄清]。[23][24]中位隆起和下丘腦弓狀核之間共享的可滲透毛細血管區域由寬的毛細血管間隙增強，促進兩個結構之間的溶質雙向流動，并且表明中位隆起不僅是分泌器官，還可能是感覺CVO。[23]。[25]

臨床意義

作為藥物目標

血腦屏障（BBB）由腦毛細血管內皮形成，并從大腦中排除~100％的大分子神經治療藥物和98％以上的小分子藥物。[1]克服將治療劑遞送到大腦的特定區域的困難對大多數腦疾病的治療提出了主要挑戰。在其神經保護作用中，血腦屏障起到阻礙許多潛在重要的診斷和治療劑向大腦的遞送的作用。否則可能在診斷和治療中有效的治療性分子和抗體不會以足夠的量穿過BBB。

大腦中藥物靶向的機制涉及到BBB“通過”或“后面”。通過BBB以單位劑量向大腦遞送藥物的方式需要通過滲透方法破壞，或通過使用血管活性物質如緩激肽[26]或甚至通過局部暴露于高強度聚焦超聲（HIFU）進行生物化學破壞。[27]用于通過BBB的其他方法可能需要使用內源性轉運系統，包括載體介導的轉運蛋白如葡萄糖和氨基酸載體，受體介導的胰島素或轉鐵蛋白轉胞吞作用，以及阻斷活性外排轉運蛋白如p-糖蛋白。然而，已經發現靶向BBB轉運蛋白的載體，例如轉鐵蛋白受體，仍然被包裹在毛細血管的腦內皮細胞中，而不是通過BBB運送到目標區域。[28][29]藥物遞送的方法BBB包括腦內植入（例如用針）和對流增強分布。甘露醇可用于繞過BBB。

納米粒子

主要文章：用于向大腦輸送藥物的納米顆粒

納米技術也可能有助于跨BBB轉移藥物。[30][31]最近，研究人員一直在嘗試制造載有納米顆粒的脂質體，以便通過BBB進入。需要更多的研究來確定哪種策略最有效，以及如何改善腦腫瘤患者的治療策略。剛開始探索使用BBB開放將特定藥劑靶向腦腫瘤的可能性。

跨越血腦屏障傳遞藥物是納米技術在臨床神經科學中最有希望的應用之一。納米粒子可能以預定義的順序執行多個任務，這對于跨越血腦屏障的藥物遞送非常重要。

該領域的大量研究已經花費在探索納米顆粒介導的抗腫瘤藥物遞送至中樞神經系統腫瘤的方法上。例如，放射性標記的聚乙二醇涂覆的十六烷基氰基丙烯酸酯納米球靶向并積聚在大鼠膠質肉瘤中。[32]然而，由于納米球在周圍健康組織中的積累，該方法尚未準備用于臨床試驗。另一種更有希望的方法是用聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188涂覆聚烷基氰基丙烯酸酯或聚乳酸-共-羥基乙酸（PLGA）納米顆粒。由于這種涂層，顆粒從血液中吸附載脂蛋白E或A-1，從而相互作用使用信號蛋白LRP1或清道夫受體，然后通過血腦屏障進入大腦的轉胞吞作用。[33]這些載有阿霉素的顆粒用于治療膠質母細胞瘤目前處于臨床階段I.最近，已經發現了一類新的多功能納米粒子，稱為磁電納米粒子（MENs），用于外部控制的靶向遞送和藥物的釋放。BBB以及大腦深處細胞的無線刺激。這種方法更多地取決于現場控制而不是細胞微環境。佛羅里達國際大學（FIU）的Sakhrat Khizroev教授的研究小組已經進行了體外和體內（小鼠）實驗，以證明使用MENs在BBB上按需釋放藥物并無線刺激大腦的可行性。[34]

血管內皮細胞和相關的周細胞通常在腫瘤中是異常的，并且血腦屏障在腦腫瘤中可能并不總是完整的。而且，基底膜有時是不完整的。其他因素，如星形膠質細胞，可能有助于腦腫瘤對治療的抵抗。[35][36]

肽

肽能夠通過各種機制穿過血腦屏障（BBB），開辟了新的診斷和治療途徑。[37]然而，他們的BBB運輸數據分散在不同學科的文獻中，使用報告不同流入或流出方面的不同方法。因此，構建了綜合的BBB肽數據庫（Brainpeps）以收集文獻中可獲得的BBB數據。Brainpeps目前包含BBB傳輸信息，包括正面和負面結果。該數據庫是優先選擇肽選擇以評估不同BBB反應或研究肽的定量結構-性質（BBB行為）關系的有用工具。因為已經使用多種方法來評估化合物的BBB行為，所以這些方法及其響應被分類。此外，不同的BBB運輸方法之間的關系已得到澄清和可視化。[38]

Casomorphin是一種七肽，能夠通過BBB。[39]

疾病

腦膜炎

腦膜炎是圍繞腦和脊髓的膜的炎癥（這些膜被稱為腦膜）。腦膜炎最常見的是由各種病原體感染引起，其實例是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌。當腦膜發炎時，血腦屏障可能會被破壞。[13]這種破壞可能會增加各種物質（包括毒素或抗生素）進入大腦的滲透。用于治療腦膜炎的抗生素可能通過從細菌細胞壁釋放神經毒素（如脂多糖（LPS））來加重中樞神經系統的炎癥反應。[40]根據致病病原體，無論是細菌，真菌還是原生動物，通常都會使用第三代或第四代頭孢菌素或兩性霉素B治療。[41]

腦膿腫

與其他膿腫一樣，腦或腦膿腫是由炎癥和淋巴細胞的收集以及源自局部或遠程感染的感染物質引起的。腦膿腫是一種罕見的危及生命的疾病。當地來源可能包括耳部感染，口腔和牙齒，鼻旁竇或硬膜外膿腫。遠程來源可能包括肺，心臟或腎臟感染。腦膿腫也可能由頭部創傷或手術并發癥引起。在兒童中，腦膿腫通常與先天性心臟病有關。[42]在大多數情況下，需要8-12周的抗菌治療。[13]

癲癇

癲癇是一種常見的神經系統疾病，其特征是反復發作且有時無法治愈的癲癇發作。一些臨床和實驗數據表明，血腦屏障功能未能引發慢性或急性癲癇發作[43][44][45][46][47]。一些研究暗示了普通血液蛋白（白蛋白）和星形膠質細胞之間的相互作用。[48]這些發現表明，急性癲癇發作是通過人工或炎癥機制破壞BBB的可預測結果。此外，BBB中耐藥分子和轉運蛋白的表達是對常用抗癲癇藥物耐藥的重要機制。[49][50]

多發性硬化癥

多發性硬化癥（MS）被認為是一種自身免疫和神經退行性疾病，其中免疫系統攻擊髓鞘，保護和電絕緣中樞和外周神經系統的神經元。通常，由于血腦屏障，白細胞不能接近人的神經系統。然而，磁共振成像已經表明，當一個人正在進行MS“攻擊”時，血腦屏障在大腦或脊髓的一部分中已經破裂，允許稱為T淋巴細胞的白細胞跨越并攻擊髓鞘。有時有人提出，MS不是免疫系統的疾病，而是血腦屏障的疾病。[51]血腦屏障的減弱可能是血管內皮細胞紊亂的結果，因此蛋白質P-糖蛋白的產生效果不佳。[52]

目前正在積極研究血液屏障受損的治療方法。據信氧化應激在屏障破壞中起重要作用。抗氧化劑如硫辛酸可能能夠穩定弱化的血腦屏障。[53]

視神經脊髓炎

視神經脊髓炎，也稱為Devic's病，與多發性硬化相似并且經常混淆。在與MS的其他差異中，已經鑒定了自身免疫應答的不同目標。視神經脊髓炎患者的抗體水平高，稱為水通道蛋白4（血腦屏障中星形細胞足突的一個組成部分）。[54]

晚期神經系統錐蟲病（昏睡病）

晚期神經性錐蟲病或昏睡病是在腦組織中發現錐蟲原生動物的病癥。目前尚不清楚寄生蟲如何從血液中感染大腦，但懷疑它們穿過脈絡叢，即周圍器官。

進行性多灶性白質腦病（PML）

進行性多灶性白質腦病（PML）是中樞神經系統的脫髓鞘疾病，其由可以穿過BBB的潛伏乳多空病毒（JC多瘤病毒）感染的再激活引起。它影響免疫受損的患者，通常見于患有艾滋病的患者。

De Vivo疾病

De Vivo疾病（也稱為GLUT1缺乏綜合征）是由于糖葡萄糖在血腦屏障上的運輸不足引起的罕見病癥，導致發育遲緩和其他神經學問題。葡萄糖轉運蛋白1型（GLUT1）的遺傳缺陷似乎是De Vivo疾病的主要原因[55][56]。

阿爾茨海默氏病

一些證據表明，阿爾茨海默病患者血腦屏障的破壞使得含有淀粉樣蛋白β（Aβ）的血漿進入大腦，而Aβ優先附著在星形膠質細胞表面。[57]這些發現導致了以下假設：（1）血腦屏障的破壞允許神經元結合自身抗體和可溶性外源Aβ42進入腦神經元和（2）這些自身抗體與神經元的結合觸發和/或促進內化和細胞表面結合的Aβ42通過內吞作用清除表面結合的自身抗體的自然傾向，在脆弱的神經元中積累。最終星形膠質細胞不堪重負，死亡，破裂和崩解，留下不溶的Aβ42斑塊。因此，在一些患者中，阿爾茨海默病可能由于血腦屏障的破壞而引起（或更可能是加重）。[58]

腦水腫

腦水腫是大腦細胞外空間中多余水分的積累，當缺氧導致血腦屏障打開時，可導致腦水腫。

朊病毒和朊病毒樣疾病

許多神經退行性疾病，包括帕金森病等突觸核蛋白病，以及阿爾茨海默氏癥等τ蛋白病，都被認為是由稱為朊病毒的病理性細胞外蛋白變種的種子錯誤折疊引起的。這種類似朊病毒的假說在許多體外研究中得到了支持，并涉及腦內裂解物，提取蛋白（tau，α-突觸核蛋白）和α-突觸核蛋白病中合成產生的纖維的體內腦內注射。這些蛋白質在患有這些病癥的患者的血漿中也可以檢測到增加的量（特別是帕金森氏病患者中的總α-突觸核蛋白）。目前還不知道這些朊病毒樣蛋白質可以穿透血腦屏障的程度和機制。

艾滋病毒性腦炎

據信[59]，潛伏的HIV可以在感染的前14天內穿過血流中循環單核細胞內的血腦屏障（“特洛伊木馬理論”）。一旦進入，這些單核細胞就會被激活并轉化為巨噬細胞。活化的巨噬細胞將病毒顆粒釋放到靠近腦微血管的腦組織中。這些病毒顆粒可能引起前哨腦小膠質細胞和血管周圍巨噬細胞的注意，引發炎癥級聯，可能在腦微血管內皮細胞中引起一系列細胞內信號傳導，并破壞BBB的功能和結構完整性。[60]這種炎癥是HIV腦炎（HIVE）。HIVE的實例可能在整個艾滋病過程中發生，并且是HIV相關性癡呆（HAD）的前兆。研究HIV和HIVE的首要模型是猿猴模型。

狂犬病

在致死性狂犬病感染小鼠期間，血腦屏障（BBB）不允許抗病毒免疫細胞進入大腦，這是狂犬病病毒復制的主要部位。該方面有助于病毒的致病性，并且人工增加BBB通透性促進病毒清除。盡管還沒有嘗試確定這種治療方法是否成功，但在狂犬病感染期間打開BBB已被認為是治療該疾病的一種新方法。[原創研究？]

全身性炎癥

體內炎癥可能通過血腦屏障導致對大腦的影響。在全身性炎癥期間，無論是以感染形式還是無菌性炎癥，BBB都可能發生可能具有破壞性或無破壞性的變化。[61]這些變化可能是對系統性炎癥的有效宿主反應的一部分，或可能導致中樞神經系統內的有害后果。這些BBB變化可能在全身感染期間產生疾病行為中發揮作用。[引證需要]這些變化也可能誘發或加速大腦內的疾病，例如多發性硬化癥和阿爾茨海默病，這可能是其中一部分原因。患有這些疾病的患者在感染期間會惡化。[62][63]此外，在患有神經疾病的患者中，BBB可能對全身性炎癥的影響異常敏感。

歷史

Paul Ehrlich是一位研究染色的細菌學家，這種方法在許多顯微鏡研究中用于使用化學染料制作精細的生物結構。[64]由于埃利希注射了一些這些染料（特別是當時廣泛使用的苯胺染料），染料染色了某些動物的所有器官，除了它們的大腦。[64]那時，Ehrlich將這種缺乏染色的原因歸結為大腦根本沒有吸收盡可能多的染料。[65]

然而，在1913年的后期實驗中，Edwin Goldmann（Ehrlich的學生之一）將染料直接注入動物腦的腦脊液中。然后他發現大腦確實染成了染色，但身體的其他部分卻沒有染色，證明兩者之間存在分隔。那時，人們認為血管本身是造成屏障的原因，因為沒有發現明顯的膜。血腦屏障（當時稱為血腦屏障）的概念是由柏林醫生Lewandowsky在1900年提出的。[66]